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SERIE BLANCA

LEUCOCITOS


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Los leucocitos son un conjunto heterogéneo de células sanguíneas que son los efectores celulares de la respuesta inmunitaria, así intervienen en la defensa del organismo contra sustancias extrañas o agentes infecciosos (antígenos). Se originan en la médula ósea y en el tejido linfático.

El número total de leucocitos medidos en la circulación periférica se expresa como el número de leucocitos por unidad de volumen de sangre. El recuento de leucocitos está relacionado con el equilibrio entre la producción medular y el consumo tisular, aunque el número de linfocitos circulantes es relativamente independiente de la actividad de la médula hemopoyética en los individuos adultos, porque la producción de linfocitos se produce principalmente en el tejido linfoide periférico. La variación en la relación entre leucocitos circulantes y tisulares periféricos en respuesta a glucocorticoides o endotoxinas, puede afectar los recuentos de diferenciales  y totales, sin cambiar el recuento absoluto de leucocitos en la sangre total. El número de leucocitos medidos en la circulación periférica refleja la cantidad de células que están en tránsito en un momento determinado y no siempre representan las concentraciones tisulares con precisión, particularmente  en  el caso de los eosinófilos.
 
LEUCOGRAMA Y ALTERACIONES DE LA SERIA BLANCA

La información leucocitaria cuantitativa incluye los recuentos leucocitarios totales y diferenciales (por linaje leucocitario). La información cualitativa considera la descripción de la morfología leucocitaria. Una correcta interpretación del leucograma dependerá de la integración de los dos tipos de información y su enfoque sistemático, considerando la distribución leucocitaria en toda circulación periférica y en todos los compartimientos celulares.

NEUTRÓFILOS

Leucocitos que se caracterizan histológicamente por su capacidad de ser teñidos por colorantes neutros, y funcionalmente por su papel en la mediación de la respuesta inmune contra microorganismos infecciosos.  Los neutrófilos, junto con eosinófilos y basófilos , constituyen el grupo de leucocitos conocidos como granulocitos .  Alrededor del 50 al 80 por ciento los leucocitos que se producen en el organismo de gatos y perros son neutrófilos. Son células bastante uniformes en tamaño, con un diámetro entre 12 y 15μ.  El núcleo se compone de dos a cinco lóbulos unidos por filamentos.  Los neutrófilos se mueven con un movimiento ameboide, que les permite  avanzar rápidamente a lo largo de una superficie.  La médula ósea de un ejemplar adulto normal produce alrededor de 100 millones de neutrófilos al día.  Se tarda aproximadamente una semana para formar un neutrófilo maduro a partir de una célula precursora en la médula y, sin embargo, una vez en la sangre , las células maduras viven sólo algunas horas y un poco más de tiempo después de migrar a los tejidos. Para protegerse contra el agotamiento rápido de los neutrófilos (por ejemplo, durante la infección), la médula ósea mantiene un gran número en reserva para ser movilizados en una respuesta a la inflamación o infección.

La neutrofilia se produce cuando el número absoluto de neutrófilos supera 17,000/μL. en el perro y 19,000/μL en el gato. Los procesos inflamatorios, sépticos o necróticos agudos, causan un aumento en la demanda de neutrófilos en los tejidos, que proceden de los compartimentos de almacenamiento y de maduración. La eliminación quirúrgica de un foco séptico o su drenaje también puede, transitoriamente, aumentar el grado de neutrofilia, liberándose al torrente sanguíneo células maduras e inmaduras. Si los neutrófilos inmaduros (baciliformes, mielocitos, etc) superan los 300/µL se habla de neutrofilia con desviación a la izquierda. Aunque ésta es clínicamente evidente sólo cuando éstas células inmaduras alcanzan los 1,000/µL. Si el número de neutrófilos inmaduros es inferior al de los maduros y se habla de neutrofilia con desviación a la izquierda regenerativa. Los procesos crónicos se caracterizan por generar respuestas leucocitarias muy intensas, acompañadas generalmente con anemia no regenerativa, monocitosis e hiperglobulinemia. Si se agota el compartimento de almacenamiento, pasan a la sangre un gran número de células inmaduras procedentes del compartimento de maduración. Si este número es similar al de los neutrófilos maduros se habla de neutrofilia con desviación a la izda degenerativa. Este tipo de neutrofilia es de pronóstico reservado y nos obliga a realizar leucogramas frecuentes para ver su evolución. Una reacción o respuesta leucemoide es una desviación a la izquierda con leucocitosis muy marcadas próximas a 100,000/µL, predominantemente de formas inmaduras. Se llama así porque la respuesta celular se asemeja a la leucemia granulocítica crónica. Entre las causas de neutrofilia pueden encontrarse los siguientes tipos:

1.    Neutrofilia fisiológica o inducida por noradrenalina: Se produce por reacciones de miedo, excitación o tras una actividad física muy intensa o convulsiones. Es una leucocitosis con células maduras, espontánea y transitoria, en que además de los neutrófilos maduros aumenta también el número  de linfocitos. Los animales jóvenes son los más propensos a presentar esta respuesta, sobre todo los gatos, en los cuales puede aparecer durante la manipulación del animal en la extracción de sangre. Para distinguirla de un proceso patológico, debe confirmarse que se trata de una neutrofilia con un recuento linfocitario alto, entre 6,000 y 20,000/μL y sin desviación a la izquierda. Los neutrófilos son maduros ya que provienen del compartimento periférico, por ello es más evidente en gatos, en los que este compartimento es mayor. Parece ser que la linfocitosis se explicaría por la posible migración de  linfocitos procedentes del conducto torácico.

2.    Leucograma de estrés: Se produce por la administración exógena de glucocorticoides o bien por su liberación de las glándulas adrenales tras una situación de estrés. Es una neutrofilia madura, puesto que proviene de la zona periférica de los vasos sanguíneos. Puede ir acompañada de linfopenia, eosinopenia y monoocitosis. La neutrofilia aparece por la liberación de neutrófilos del compartimento periférico, por la disminución de su migración hacia los tejidos o por aumento de liberación desde la médula ósea. La modificación del leucograma tras la administración de corticoides aparece a las 4-8 horas y desaparece unas 24 horas después de la última dosis. En los casos de administración prolongada de corticoides o en el síndrome de Cushing, la neutrofilia es poco notoria, predominando linfopenia y eosinopenia. Una característica muy común es la aparición de neutrófilos hipersegmentados, debido a su permanencia en sangre más tiempo del habitual. Esto mismo ocurre en enfermedades crónicas con un componente inflamatorio.

3.    Procesos inflamatorios: Los procesos inflamatorios de origen infeccioso se caracterizan por presentar leucocitosis con desviación a la izquierda. El número de neutrófilos puede estar sobre los 25,000/μL, aunque en lesiones supurativas este número puede ser muy superior, del orden de 100,000/µL; es el caso de algunas piómetras cerradas, piotórax, peritonitis, abscesos, o piodermas graves. En términos generales se puede afirmar que la magnitud de la neutrofilia indica la intensidad de la enfermedad, mientras que la mayor o menor desviación a la izquierda refleja la gravedad de la misma. En ocasiones, el número de leucocitos se eleva en procesos inflamatorios no infecciosos: Es el caso de enfermedades necróticas o inmunomediadas, como la pancreatitis o el lupus eritematoso.

La neutropenia se considera cuando el número de neutrófilos es inferior a 3,000/µL. Una infección es la causa más frecuente de leucopenia y obliga a los clínicos a iniciar una antibioterapia preventiva cuando el número de neutrófilos desciende por debajo de 1,000/µL. Se produce básicamente por 3 mecanismos:

1.    Consumo o demanda tisular excesiva: En determinadas situaciones agudas y muy graves como puede ser una peritonitis con perforaciones intestinales; perforaciones de un útero con piómetra; mastitis gangrenosas etc. la demanda tisular es tan grande, que excede la capacidad de reserva medular, de manera que se liberan a sangre neutrófilos inmaduros (baciliformes y mielocitos), que caracterizan la severa desviación a la izquierda que se observa. Estos neutrófilos son rápidamente secuestrados por los tejidos dañados por lo que se reduce su número en sangre periférica. Por tanto, la neutropenia puede ser un signo de inflamación sobreaguda. Frecuentemente en estas situaciones tan graves aparecen además neutrófilos tóxicos, tanto en su forma madura como o sus precursores medulares.

2.    Disminución de la producción: Se incluyen aquí los trastornos mieloproliferativos como la leucemia mieloide, en los cuales además de la leucopenia se producen defectos en la función fagocitaria de los granulocitos. La administración de inmunosupresores, y determinadas infecciones, como las causadas por FeLV, FIV,  parvovirus canino, PIF, ehlrichiosis, toxoplasmosis, leishmaniosis o algunas intoxicaciones por plantas, pueden también provocar leucopenia por disminución de la producción.

3.    Desplazamiento al compartimento periférico: Sólo ocurre en casos de shock anafiláctico y endotoxemias. En estos casos la neutropenia es transitoria y desaparece rápidamente con el tratamiento.

EOSINÓFILOS

Se forman en la médula ósea de forma similar a los neutrófilos, bajo el estímulo fundamentalmente, de la interleucina 5, sintetizada por los linfocitos T. Pasan desde la sangre a los tejidos, donde realizan su función, y no recirculan. El recuento sanguíneo está entre 0 y 1,500/µL. Su tamaño es similar o ligeramente superior al de los neutrófilos pero su núcleo no suele ser menos segmentado y tiene 2 habitualmente 2 lobulaciones. Se distinguen por la presencia de granulaciones citoplasmáticas abundantes, bien marcadas y de color rosa - anaranjado. En el perro estos gránulos son esféricos mientras que en el gato tienen forma más alargada.

La eosinofilia se asocia a varias causas; la más frecuente y primera sospecha es la parasitosis. El daño tisular que produce el parásito (endo ecto) da lugar a un proceso inflamatorio mediado por los mastocitos, cuya degranulación, con la liberación de factores quimiotácticos, atrae a los eosinófilos. Éstos liberan, in situ, enzimas como la peroxidasa que provocan la formación de radicales libres de oxígeno, que contribuyen a la destrucción del parásito. Es por ello que la eosinofilia es más manifiesta si en alguna etapa de su desarrollo el parásito tiene una migración tisular. También aparece eosinofilia en las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE. En estos casos los eosinófilos participan con la liberación de una serie de moléculas que mitigan los efectos de las sustancias liberadas por los mastocitos (histaminasa, fosfolipasa D, prostaglandinas), que inactiva el factor de agregación plaquetario. Algunos tumores. Como los mastocitomas y linfomas se asocian a un elevado recuento de eosinófilos, otorgando un pronóstico más favorable.

La eosinopenia es una entidad clínica difícil de valorar ya que en condiciones normales el número de eosinófilos es bajo. Se asocia a un incremento endógeno o exógeno de corticosteroides debido a estrés o a infecciones agudas.

BASÓFILOS

Se originan en la médula ósea, compartiendo progenitores con los mastocitos, cuya función es muy similar. Morfológicamente son similares a los eosinófilos. El citoplasma es de color púrpura claro o gris y los gránulos citoplasmáticos son de color oscuro y tamaño variable en los perros. En los gatos son muy pequeños y de color azul claro o grisáceos. La basofilia normalmente aparece asociada con eosinofilia, pero puede presentarse como única respuesta en procesos de hipersensibilidad (que cursan con incremento de la producción de IgE). Se puede observar además en las parasitosis (dirofilaria y anquilostoma). Sus gránulos liberan histamina, mediador de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, heparina (inhibe coagulación) y citoquinas que modulan la respuesta inflamatoria.

LINFOCITOS


Son de 2 tipos: Linfocitos B que se originan en la médula ósea y que representan un 30% del total. Linfocitos T que se originan en el timo, a partir de células inmaduras procedentes de la médula ósea, es decir de las células madre hematopoyéticas. Representan el 70% restante. Los linfocitos circulan en ambos sentidos, entre la sangre y los tejidos: sangre → ganglios linfáticos → tejidos inflamados → linfa → conducto torácico → sangre.

Morfológicamente son ligeramente más pequeños que los neutrófilos: 9 – 12 µ. Su citoplasma es muy escaso y forma un anillo fino alrededor del núcleo. El núcleo, que ocupa casi la totalidad de la célula, es redondo, con cromatina uniforme y muy densa. Tanto en los perros como en los gatos aparecen de distintos tamaños, predominando los pequeños (75%) sobre los grandes (25%). Durante el proceso de desarrollo de los linfocitos B y linfocitos T, las células adquieren receptores específicos para los antígenos. Mientras no entran en contacto con el antígeno específico están inactivas en el tejido linfoide, pero cuando ocurre ese contacto se producen una serie de cambios celulares que se conocen con el nombre de blastogénesis. De estos cambios se originan 2 tipos de células:

1.    Linfocitos reactivos: Pueden ser tanto T como B. Su citoplasma adquiere formas raras con zonas pálidas perinucleares. Es de color azul oscuro y mayor que el de los linfocitos no reactivos. Su núcleo puede presentar nucléolo. Se llaman también virocitos porque su recuento aumenta en las infecciones vírales. Son precursores de las células de memoria T y B.

2.    Células plasmáticas: Los linfocitos B cuando son estimulados antigénicamente, adoptan primero el aspecto de linfoblastos: Son más grandes, su núcleo es también más grande, con cromatina finamente granular y presentan nucléolos. Algunos de estos linfoblastos se convierten nuevamente en linfocitos B, similares a los del clon original. Otros se diferencian en un tipo de células denominadas células plasmáticas, que adoptan formas ovaladas, su núcleo es excéntrico y redondo y su citoplasma muy basófilo, con un área perinuclear transparente. Las células plasmáticas maduras son las responsables de la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas, cuya producción se realiza a un ritmo extraordinariamente rápido, siendo secretadas hacia la linfa, para ser luego transportadas a la sangre circulante. Son las células específicas para neutralizar antígenos de las que dispone el sistema inmunitario. Los linfocitos, B en su etapa madura, son los responsables de la inmunidad humoral, elaborando anticuerpos.

3.    Los Linfocitos T son responsables de la inmunidad celular, mediante mecanismos muy complejos en los que intervienen las citoquinas que ellos liberan. Este tipo de inmunidad constituye el mecanismo de defensa frente a microorganismos fagocitados, a los que no tienen acceso los anticuerpos. Los fagocitos “presentadores” (presentan los antígenos en su superficie), son reconocidos por los linfocitos T, los cuales liberan citoquinas o linfoquinas, que activan a los linfocitos B para la producción de anticuerpos específicos que se adhieren a los antígenos de los microorganismos o de las células invadidas por ellos, lo cual estimula la afluencia masiva de macrófagos. Estos linfocitos T forman el grupo de los llamados colaboradores o THC ( T Helper cells). Hay otro grupo como los citotóxicos (CD8+) que atacan directamente a las células infectadas inyectando enzimas tóxicas, y los Treg (reguladores, antes llamados LT supresores). No obstante esta clasificación es meramente funcional y excede la finalidad del estudio de los leucogramas.

La linfocitosis se produce fundamentalmente en estos casos:

1.    Excitación en gatos jóvenes: Es una respuesta fisiológica como consecuencia del incremento de los niveles de noradrenalina, con lo cual aumenta el volumen de flujo que arrastra a los linfocitos marginales a la circulación.

2.    Estimulación antigénica prolongada: Infecciones crónicas o tras la vacunación. En estos casos aparecen frecuentemente estos linfocitos reactivos.

3.    Leucemia linfoblástica y linfosarcoma: Generalmente aparecen muchos linfoblastos neoplásicos y suele ir acompañada de anemia no regenerativa.

Puede aparecer:

•    Asociada a neutrofilia, en animales enfermos hospitalizados, como consecuencia del aumento del nivel de glucocorticoides ocasionado por estrés. Lo mismo puede ocurrir en el síndrome de Cushing.
•    En procesos que cursan con pérdida de linfa: Quimioterapia, enteropatía perdedora de proteínas.
•    Linfosarcoma : Por la incapacidad de los linfocitos de filtrarse a través de los G.L afectados. En este tipo de tumor también puede aparecer linfocitosis.

MONOCITOS

Se forman en la médula ósea. Pero se liberan a sangre como células inmaduras, con un grado de diferenciación similar al de los mielocitos. Su recuento oscila entre 150/μL y 1,350/μL en perros y entre 0/μL y 850/μL en gatos. No existe para ellos un compartimento de almacenamiento medular, por lo que cuando aumenta su producción, aumenta paralelamente su cantidad en sangre. Los monocitos circulantes abandonan el torrente sanguíneo al azar y en los tejidos se pueden diferenciar en 3 tipos de células: Macrófagos, células epiteloides y células inflamatorias gigantes multinucleares.

Su tamaño de 15 a 20µ, es decir que son más grandes que los neutrófilos. Su núcleo puede adoptar múltiples formas incluyendo la forma de riñón o banda, que los hace difícil distinguirlos de los neutrófilos. Para diferenciarlos se considera el tamaño: Los neutrófilos, hasta 15 micras, monocitos, hasta 20; el núcleo: La cromatina de los neutrófilos es más condensada y en los monocitos es laxa; El citoplasma es generalmente vacuolado en sangre con EDTA; de color azul grisáceo (el de los neutrófilos, más claro). No obstante, a pesar de estas diferencias se pueden confundir, pero las células con citoplasma vacuolado, azul grisáceo y núcleo en banda las debemos identificar como monocitos. En los tejidos se convierten en macrófagos si existe demanda de fagocitosis. Los macrófagos presentan diferencias morfológicas con respecto a los monocitos circulantes: El citoplasma es más vacuolado, con vacuolas muy aparentes, incluso con material fagocitado (células infectadas con virus, hematíes (AHAI), protozoos, Histoplasma, restos necróticos etc). El núcleo se vuelve redondeado. Para estudiarlos mejor se pueden realizar frotis a partir de la capa  de leucocitos del tubo de hematocrito (buffy coat), empleando sangre fresca sin anticoagulante, ya que una vez que se mezcla con EDTA algunos monocitos se transforman en macrófagos y pueden fagocitar a otras células, pudiendo dar lugar a interpretaciones falsas.

La función de los monocitos, cuando se transforman en macrófagos, constituye la segunda línea de defensa del organismo frente a los microorganismos, eliminando por fagocitosis a aquellos agentes que resistieron la acción de los neutrófilos, así como otras partículas de mayor tamaño, como células necróticas o infectadas. Moderan la respuesta inflamatoria, por medio de la liberación de mediadores inflamatorios: prostaglandinas, sustancias quimiotacticas, complemento etc. Son las denominadas células presentadoras de antígeno: Presentan los antígenos a los linfocitos T por medio de un mecanismo no muy bien conocido. Se sabe que preservan determinadas porciones críticas de los antígenos, denominadas determinantes antigénicos, los cuales son presentados a los linfocitos T para estimular su producción de inmunoglobulinas específicas. Intervienen en el metabolismo del hierro: Lo preservan para su posterior utilización, o lo incorporan a la transferrina, el hierro que se libera tras la fagocitosis de los eritrocitos viejos. Los hemosiderófagos pulmonares revelan, en los lavados broncoalveolares, las hemorragias en este parénquima.

La monocitosis aparece casi siempre acompañando a la neutrofilia en todas las situaciones que requieren la intervención de los macrófagos: Infecciones bacterianas o fúngicas (peritonitis, piómetras, piotórax); enfermedades inmunomediadas (anemia hemolítica autoinmune, artritis reumatoide); neoplasias, hemorragias internas, leucograma de estrés por niveles altos de corticoesteroides circulantes, etc. La monocitopenia no es una entidad clínica relevante.


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PREGUNTAS Y RESPUESTAS CLAVE PARA LA INTERPRETACIÓN DEL LEUCOGRAMA:


¿Hay evidencia de inflamación?


►  La eosinofilia y/o  monocitosis persistentes y la desviación a la izquierda neutrófila (aumento del número de neutrófilos inmaduros), solos o en combinación, indican la inflamación.
►  El recuento total de leucocitos refleja el equilibrio entre la producción de la médula ósea y la utilización en los tejidos; en la inflamación, el recuento total de leucocitos puede ser bajo, normal o alto.
►  Las neutrophilias absolutas de más de 25.000/μL son también indicativos de inflamación.

¿Hay evidencias de estrés (altos niveles circulantes de glucocorticoides)?

►  El estrés suele tener como resultado linfopenia leve (recuento de linfocitos entre 750/μL y 1500/μL).
►  La eosinopenia, neutrofilia y monocitosis leves también pueden estar presentes en la inflamación, pero son menos consistentes e inespecíficos.

¿Hay evidencia de necrosis de los tejidos?

►  La monocitosis indica necrosis de los tejidos y una mayor demanda por fagocitosis. La monocitosis puede presentarse con inflamación aguda, crónica o necrosis.