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TOXICOLOGÍA

DIAGNÓSTICO TOXICOLÓGICO VETERINARIO

El diagnóstico antemortem de las enfermedades toxicológicas, sobre la base de signos clínicos solamente, a menudo es complejo y hasta peligroso. Cada sistema del organismo puede reaccionar de distinta forma, produciendo signos clínicos frente a innumerables agentes tóxicos que pueden afectar a estos sistemas.

La enfermedades toxicológica puede ser aguda o crónica, y la presentación clínica variará dependiendo de la especie, de la vía involucrada, del agente y su magnitud, de la frecuencia de la exposición y del tiempo transcurrido desde la exposición. Un diagnóstico toxicológico confirmado a menudo se basa en las conclusiones clínicas apropiadas, entre ellas: a) la historia de la exposición, b) los signos clínicos, c) el tiempo de inicio, d) la duración de los efectos que sean compatibles con el potencial tóxico del agente implicado, e) la sustancia tóxica confirmada en el animal (por ejemplo, plomo en sangre), f) evidencia específica de trastorno fisiopatológico (por ejemplo, inhibición de la acetilcolinesterasa). Incluso cuando un animal ya no puede beneficiarse de la confirmación positiva o negativa de laboratorio, la información de laboratorio permite proteger a otros animales o a los seres humanos de las sustancias tóxicas evidenciadas.

Muchos antídotos específicos tienen una toxicidad inherente, y su uso a veces puede ser peligroso. Las 5 rutas básicas de la exposición a la intoxicación son: 1) la ingestión, 2) la absorción cutánea o tópica, 3) la inhalación, 4) la inyección o envenenamiento, y 5) la absorción ocular. La mayoría de las intoxicaciones resultan de la ingestión oral de una sustancia tóxica, pero algunos productos químicos incluyendo insecticidas, fenoles y otras sustancias lipofílicas, también pueden ser bien absorbidas a través la piel intacta. La piel erosionada puede absorber algunas sustancias que de otro modo podrían no llegar a concentraciones tóxicas después de la exposición dérmica. Por supuesto que muchos agentes con partículas volátiles, aerosoles, o incluso compuestos sólidos pueden ser absorbidos por el tracto respiratorio. Para la mayoría de los agentes, la velocidad de absorción de mayor a menor es: inyectable> respiratorio>oral>tópico. El recorrido de la exposición a menudo influye en la elección de muestras para la confirmación. Además de la toxicosis sistémica debido a la absorción sistémica de un agente, muchos otros compuestos corrosivos pueden dañar directamente el tejido.

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Los protocolos de toma de muestras toxicológicas en animales deben contemplar los cuidados para evitar la contaminación cruzada de cualquier muestra de una potencial sustancia tóxica. Se recomienda obtener las muestras de los animales sospechosos antes de la manipulación del material de origen. Si es posible, antes de comenzar el tratamiento, se deben obtener las muestras de sangre total con anticoagulante EDTA y luego congelar el plasma separado, si es posible. Las muestras de  vómitos, orina y heces son de gran utilidad para los análisis de laboratorio. Si no es posible recoger vómito, el lavado gástrico con agua es adecuado para el análisis. Los lavados  o vómitos deben ser congelados en un frasco herméticamente cerrado. Si se sospecha de una exposición tópica, las muestras de pelo pueden ser congeladas en un recipiente químicamente limpio y sellado para el análisis.

En el diagnóstico post-mortem la necropsia es fundamental para obtener un conjunto completo de muestras para los análisis químicos, histopatológicos y microbiológicos (bacteriano, viral, parasitario). Muchos diagnósticos toxicológicos se basan no sólo en la demostración de los residuos de la sustancia tóxica, sino también en las lesiones compatibles o en la ausencia de pruebas de otras enfermedades que causen efectos clínicos similares. Las muestras para análisis deben ser individuales, congeladas, en bolsas dobles o frascos plásticos herméticos, con   rotulación clara. Los especímenes deben ser recogidos de manera sistemática: contenido gástrico o rumen, contenido intestinal, heces, tejido cerebral, hígado sin vesícula biliar, riñones, grasa corporal y orina. En caso de intoxicación a través de la piel, debe evitarse el contacto de este tejido con los órganos internos para evitar la contaminación cruzada. Se recomienda el lavado repetido o el reemplazo del material y guantes utilizados después que las muestras de piel han sido tomadas. Iguales precauciones son necesarias cuando se sospecha de altas concentraciones de sustancias tóxicas en el tracto gastrointestinal o en los órganos para los análisis.

COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

Aunque los compuestos organofosforados (COF) y los carbamatos son estructuralmente distintos, las intoxicaciones por ambos tipos de compuestos tienen manifestaciones y manejo clínico similares. Si bien la mayoría de los pacientes con intoxicación por estos compuestos tienen un buen pronóstico, una intoxicación grave es potencialmente letal. El diagnóstico precoz y el tratamiento inicial son fundamentales.

Los compuestos organofosforados  y carbamatos se unen al sitio activo de la acetilcolinesterasa (AChE) e inhiben la funcionalidad de esta enzima. El propósito principal de la AChE es hidrolizar la acetilcolina (ACh) a colina y ácido acético, por lo que su inhibición impide la degradación de la acetilcolina, y favorece su acumulación excesiva y la sobreestimulación de los receptores colinérgicos, provocando salivación, lagrimeo, micción, defecación, malestar gastrointestinal y  emesis. Por su parte, la sobreestimulación de los receptores nicotínicos relacionados, provoca espasmos musculares, bronquiales y parálisis.

Entre los inhibidores de la colinesterasa se incluye un grupo de plaguicidas organofosforados y carbamatos. La principal diferencia en los mecanismos de acción entre estos compuestos  es que los carbamatos se hidrolizan espontáneamente desde el sitio de unión de la AChE antes de 24 horas y no cruzan la barrera hematoencefálica, mientras que los organofosforados “envejecen” en esta unión y tienen tropismo sobre el SNC. El envejecimiento se produce cuando la AChE, que se ha fosforilado en forma no enzimática, pierde una cadena alquilada lateral, inactivándose  en forma irreversible.

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DIAGNÓSTICO

La determinación de la actividad de AChE Es la prueba de laboratorio de mayor valor para confirmar el diagnóstico de la intoxicación por compuestos organofosforados. En casos de intoxicación severa, la sensibilidad de la prueba es prácticamente del 100%. Se han correlacionado los valores muy bajos de la AChE con la gravedad de la intoxicación. Sin embargo en intoxicaciones leves no se ha demostrado tal correlación, en cuyos casos la AChE sólo tendría un valor diagnóstico pero no pronóstico. En estos pacientes se puede detectar además hiperglicemia, glucosuria, hipokaliemia, leucocitosis y proteinuria. Son de utilidad pronóstica la determinación de electrolitos y magnesio, gases arteriales y amilasa, cuyos niveles superiores a 360 UI se correlacionan con intoxicación grave.

METALDEHIDO

El metaldehído es un ingrediente activo de los molusquicidas que se utilizan para el control de babosas y caracoles en jardines domésticos. También suele utilizarse para el control de ratas. Los cebos que combinan el metaldehído con salvado en forma de copos o gránulos, pueden ser ingeridos por animales domésticos, produciéndoles cuadros agudos de intoxicación, cuyos signos clínicos parecen ser dependientes de la concentración en el contenido gástrico y de la tasa de vaciado estomacal. Cuando se ingiere una porción de metaldehído, éste es hidrolizado parcialmente por el ácido del estómago y se transforma en acetaldehído, molécula de rápida absorción que funcionaría como el componente  toxicológicamente activo de la intoxicación. Esta molécula actuaría como un factor liberador de serotonina, noradrenalina y ácido gamma aminobutírico desde el cerebro, depletándolo de estos neurotransmisores y provocando señales hiperexcitadoras en todo el SNC, asociado a un descontrol generalizado de la actividad muscular. La marcada disminución en la concentración cerebral de los neurotransmisores descritos está inversamente relacionada con la intensidad de las convulsiones y contracciones musculares. La acidosis metabólica y los trastornos hidroelectrolíticos que se presentan, probablemente se originan por el metabolismo subsecuente del acetaldehído y por otros efectos, como  son los tremores, las convulsiones y la fatiga. En vertebrados menores la exposición repetida provoca parálisis de las extremidades posteriores, y en el examen histopatológico se puede apreciar  fracturas o luxaciones de las vértebras, causadas posiblemente por  el daño mecánico secundario a las violentas contracciones musculares. La hipertermia, secundaria a las convulsiones y a los  temblores musculares, puede superar los 41.6° C, temperatura a la que los sistemas orgánicos comienzan a experimentar necrosis celular dentro de unos pocos minutos.

La acción pesticida del metaldehído se ejerce por el contacto con las extremidades del gastrópodo, haciéndolo más torpe en su desplazamiento y aumentando su secreción de moco, conduciéndolo  a una deshidratación aguda.

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DIAGNÓSTICO

La aparición de los síntomas ocurre generalmente de 1 a 3 horas después ingestión. La orina suele ser ácida y puede presentar albuminuria y cilindruria. El contenido gástrico, debe congelarse rápidamente, puesto que esta la muestra ideal para el análisis, teniendo en cuenta los bajos niveles y pérdida rápida de acetaldehído en el hígado y en la orina. El mejor método diagnóstico puede ser aportado por un testigo de la ingestión de un producto que contiene metaldehído. Otras pruebas recomendadas para ayudar en el diagnóstico y pronóstico incluyen: 1) Visualización del contenido gástrico después de la inducción al vómito o por el lavado gástrico por bombeo. 2) Un hemograma completo para evaluar el estado general de salud del paciente y la presencia de infección, inflamación, anemia o trombocitopenia.  3) Un perfil bioquímico para evaluar el hígado, los riñones y las complicaciones derivadas de las convulsiones repetidas  y la fiebre persistente. 4) La gasometría arterial permite evaluar los cambios en el estado ácido-base de la sangre, y evaluar la acidosis después de las convulsiones y de la prolongada hipertermia. 

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WARFARÍNICOS Y DERIVADOS

Los raticidas anticoagulantes son el mayor grupo de pesticidas utilizados para el control de roedores dañinos. Estos raticidas inhiben el sistema enzimático dependiente de vitamina K afectando indirectamente el sistema fisiológico de la coagulación sanguínea. El diagnóstico se hace sobre la base de los signos clínicos (hemorragias masivas) y de los hallazgos de laboratorio, especialmente de los cambios en los marcadores de coagulación (APTT, PT, TT, PCT, ACT, PDF y PIVKA). El antídoto específico es la vitamina K1. El general,  la profilaxis consiste en colocar los cebos fuera del alcance de los animales domésticos, en el control diario de los cebos y de los roedores muertos.

El mecanismo de acción de los anticoagulantes rodenticidas, idantoínicos e hidroxicumarinicos, es idéntico, con manifestaciones clínicas,  hematológicas y esquemas de tratamiento similares. Estos raticidas inhiben la reconversión de la vitamina K1, un cofactor fundamental para la carboxilación postribosomal y para la activación de los factores de coagulación: II (protrombina), VII (proconvertina), IX (factor Christmas), y X (Stuart-Prower), reacción catalizada por una carboxilasa dependiente de la vitamina K. Los raticidas anticoagulantes inhiben la enzima vitamina K epóxido reductasa, lo que provoca una falta absoluta de vitamina K. Este mecanismo contribuye a que los factores de coagulación no sean carboxilados y se mantengan disfuncionales y sus concentraciones en sangre disminuyen de 12 a 24 h después de la intoxicación, coincidiendo con los primeros episodios de sangrado masivo.

Las vías de intoxicación más comunes en los animales domésticos y silvestres es la ingesta de cebos que contienen estos rodenticidas. La falta de olor y su sabor agradable, debido al contenido de sacarosa, parecen ser razones adicionales para la alta incidencia de intoxicación en seres humanos y animales. Otra causa importante es la ingestión de roedores envenenados, vivos o muertos, por los perros, gatos, cerdos  y otros mamíferos y aves silvestres. Las intoxicaciones directas por contacto a través de la piel o por ingesta de agua potable contaminada (los derivados hidroxicumarina son solubles en agua) son menos frecuentes. La mayor parte de los casos en humanos son debidos a la hidroxicumarina (primera generación de los preparados de warfarina), que se utilizan tanto como un rodenticida como para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con hipercoagulabilidad y tromboembolismo.

Los análisis sanguíneos son esenciales para el diagnóstico preciso y seguro de la intoxicación por raticidas anticoagulantes en los animales. a) Hematológicos: anemia microcítica e hipocrómica, leucocitosis neutrófila, trombocitopenia, velocidad de sedimantación globular (VHS) aumentada. b) Bioquímicos:. Hipoproteinemia, hipoalbuminemia, hiperglicemia, hiperbilirrubinemia, azoemia, aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (FA) y gamma-glutamiltransferasa (GGT) y c) Hemostásicos y de coagulatición: Se prolongan los tiempos de protrombina (TP), de tromboplastina parcial activado (TTPA), de trombina (TT), parcial de tromboplastina (TPT), de coagulación activado (ACT); aumento de los productos de degradación del fibrina (PDF), disminución de las concentraciones de los factores II, VII, IX y X, aumento del fibrinógeno y de los valores de la PIVKA (proteína inducida por el antagonismo o ausencia de la vitamina K), que es una prueba, específica para este tipo de intoxicación. d) Urinarios: proteinuria, hematuria.

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ESTRICNINA

La estricnina es un alcaloide indólico obtenido naturalmente de las semillas del árbol Strychnos (nuez vómica) de India. It is mainly used as a pesticide to control rats, moles, gophers, and coyotes. Se utiliza principalmente como plaguicida para controlar roedores y coyotes. Commercial baits (usually <0.5%) are pelleted and often dyed red or green.Strychnine is highly toxic to most domestic animals. La estricnina es muy tóxica para los animales domésticos. Its oral LD 50 in dogs, cattle, horses, and pigs is between 0.5-1 mg/kg, and in cats is 2 mg/kg. Su DL50 oral[i] en perros, vacas, caballos y cerdos está entre 0,5-1 mg/kg y en los gatos es de 2 mg/kg. Malicious or accidental strychnine poisoning, although not very common in the USA, occurs mainly in small animals, especially dogs and occasionally cats, and rarely in livestock. El envenenamiento por estricnina, malicioso o accidental, se da principalmente en pequeños animales, especialmente perros y gatos. La estricnina es completamente absorbida en el intestino delgado, sIt is metabolized in the liver by microsomal enzymes.e metaboliza en el hígado y alcanza altas concentraciones en sangre, hígado y riñones, eliminándose porStrychnine and its metabolites are excreted in the urine. la orina. Inhibe en forma competitiva y reversible la unión la glicina (neurotransmisor inhibitorio)a su receptor en las neuronas postsinápticas de la médula espinal y tronco cerebral, anulando además la función inhibitoria adyuvante de las células de Renshaw[ii]. This results in unchecked reflex stimulation of motor neurons affecting all the striated muscles. Esto provoca una estimulación sin control reflejo de las neuronas motoras que afectan los músculos estriados. Because the extensor muscles are relatively more powerful than the flexor muscles, they predominate to produce generalized rigidity and tonic-clonic seizures. Debido a que los músculos extensores son relativamente más fuertes que los músculos flexores, se produce rigidez generalizada, convulsiones tónico-clónicas yDeath results from anoxia and exhaustion. muerte por anoxia y agotamiento.

[i] En toxicología, se denomina DL50 (abreviatura de Dosis Letal, 50%) a la dosis de una sustancia o radiación que resulta mortal para la mitad de un conjunto de animales de prueba. Los valores de la DL50 son usados con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia.

[ii] La célula de Renshaw es una interneurona inhibitoria que se  encuentra en la sustancia gris de las astas anteriores de la médula espinal. Estas células están asociadas de dos maneras a una neurona motora alfa: 1) reciben una señal excitatoria del axón de la neurona motora alfa cuando emergen de la raíz motora mediante el neurotransmisor acetilcolina; 2) extienden axones inhibitorios que hacen sinapsis con el cuerpo celular de la neurona alfa inicial. De esta manera la inhibición realizada por la célula de Renshaw representa un mecanismo de retroalimentación negativo, por lo que la función de esta interneurona inhibitoria es controlar la excitabilidad de las neuronas motoras.

El envenenamiento por estricnina puede confundirse con intoxicaciones por varias otras sustancias, como metaldehído, insecticidas organofosforados o medicamentos para humanos, como antidepresivos tricíclicos, 5-fluorouracilo y metronidazol. La insuficiencia hepática masiva, con encefalopatía hepática, también puede producir síntomas clínicos similares a los del envenenamiento por estricnina.

Un diagnóstico presuntivo puede hacerse en base a  los signos clínicos y la historia. En la condición antemortem suele presentarse leucocitosis  e hiperglicemia. Los niveles de CPK total son generalmente superiores a  1000 U/L  y la mioglobina se encuentra por sobre los 500 ng/mL. Sin embargo, el diagnóstico definitivo debe hacerse mediante la identificación de la estricnina por análisis químicos  en contenido gástrico, vómitos, orina, tejido hepático o renal,  o mediante  la identificación microscópica de los cristales típicos de estricnina (incoloros, transparentes, octaédricos o prismáticos) en el contenido digestivo. Las muestras adecuadas para estos análisis deben mantenerse  congeladas, aunque es un tóxico resistente a la putrefacción. El método analítico de referencia para la identificación de este alcaloide es la Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (conocida como HPLC por su sigla en inglés). Otros métodos de mayor acceso la práctica clínica asistencial, son  la cromatografía en capa fina y la espectrofotometría UV.

En el examen anatomopatológico se observa cianosis, congestiones viscerales (cerebro, meninges y pulmones), corazón vacío y contracturado. Infartos pulmonares pequeños y numerosos. Nefritis tóxica degenerativa (congestión glomerular y citólisis de los tubos rectos).

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